转载自：国际肝病wDb帝国网站管理系统
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由于肝癌隐匿性起病的特点，大多数患者初诊时即已处于中晚期，失去手术根治机会，预后较差。近年来，非手术局部治疗和系统药物治疗发展迅速，新型的药物治疗方案和联合应用模式有效提升了治疗有效率，也使得中-晚期肝癌患者的转化（即从初始不可切除肝癌转为可切除肝癌）和长期生存的提升有了更多的希望。在本月召开的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国人民解放军总医院卢实春教授团队报告的一项前瞻性、非随机、开放标签II期扩展研究[1]显示，仑伐替尼联合信迪利单抗可为不可切除肝细胞癌（HCC）患者带来51%的转化成功率，并且成功转化患者的长期生存获益显著。wDb帝国网站管理系统
主要纳入标准：①18～75岁；②病理学和（或）影像学诊断的HCC，至少有一个可测量病灶（mRECIST标准）；③存在以下一种或多种因素：门静脉主干或下腔静脉侵犯、肝外转移、手术切缘不足、肝切除后残肝体积不足。wDb帝国网站管理系统
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转化成功标准：①Child-Pugh评分<7；②ECOG评分≤1；③无肝外病变，或者肝外病变可以进行R0切除，或者在手术前由多学科团队（MDT）判定为无活性的肝外病变；④大血管侵犯可以进行R0切除，并且血管结构可以重建；⑤肝切除术后剩余肝体积充足；⑥足够的手术切缘。wDb帝国网站管理系统
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入组患者接受信迪利单抗（200 mg，静脉注射，每三周一次）联合仑伐替尼（体重≥60 kg为12 mg /天，体重<60 kg为8 mg /天，口服，每天一次）治疗。达到转化成功标准后进行手术切除及术后辅助治疗。术后辅助治疗方案根据术后病理结果决定，病理结果为完全缓解（pCR）时，信迪利单抗单药辅助6个月，否则使用初始联合治疗方案持续12个月。wDb帝国网站管理系统
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主要研究终点为转化率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。wDb帝国网站管理系统
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截至2023年4月10日，共计筛选137例患者，纳入100例。在纳入的100例患者中，26例存在肝外转移，58例存在大血管侵犯。结果显示，基于mRECIST标准的ORR为54%，疾病控制率（DCR）为77%。基于影像学的转化成功率为51%，其中47例（47%）患者接受了手术切除。手术均为肿瘤和PVTT/肝外转移的整体R0切除，且未发生Clavien-Dindo III级以上并发症或术后死亡。wDb帝国网站管理系统
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中位随访17个月时，所有患者的中位OS为25个月，3年生存率31.9%；转化切除组和未转化切除组的中位OS分别为未达到和15个月，3年生存率分别为55.6%和11.3%。转化切除组的中位无复发生存期（RFS）为25个月，未转化切除组的中位PFS为7个月。病理显示为疾病进展（pPD）的患者预后更差。wDb帝国网站管理系统
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图2. 转化切除与未转化切除患者总生存曲线（左）和转化切除患者无复发生存曲线（右）
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安全性方面，83%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAE），其中28例（28%）为三级TRAE。wDb帝国网站管理系统
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仑伐替尼联合信迪利单抗是一种安全有效、合理且有前景的中-晚期不可切除肝细胞肝癌转化治疗方案。wDb帝国网站管理系统
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从上世纪基于局部治疗的个案、经验性转化，到现在以靶免为基础方案的系统性转化，转化治疗的探索已有比较长的一段历史。近年来，不断发展的中-晚期肝癌治疗新方案与综合治疗模式在为中-晚期不可切除肝细胞肝癌患者带来生存获益的同时，也为其转化根治治疗注入了新的希望。
我们看到，以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物联合抗 PD-1/PD-L1抗体在晚期不可切除HCC患者中已呈现令人鼓舞的 ORR，如仑伐替尼联合纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别实现了54.2%和36.0%的客观缓解[2,3]。早期小样本回顾性转化治疗研究也提示了与更高的ORR相匹配的更高的转化序贯外科根治成功率。然而，整体来看，当前靶免联合的转化研究尚缺乏前瞻性、大样本的高级别证据。
基于此背景，我们团队一直致力于开展以靶免为基础的中-晚期不可切除肝细胞肝癌转化序贯外科治疗的前瞻性探索，相关研究既往已多次在国际大会和期刊上予以报道。本次ESMO大会上，我们又报道了该研究100例II期扩展队列患者的转化治疗数据。与我们前期发表在《肿瘤免疫治疗杂志》（JITC）上56例II期研究患者的数据[4]相比，在用药方案均一、随访时间延长、样本量进一步扩大的同时，无论是ORR还是转化成功率均可保持总体稳定。此外，OS数据也都一致地体现了转化序贯外科根治切除所带来的长期生存获益。这一定程度上进一步确认了靶免联合在中-晚期肝癌转化序贯外科根治治疗中的价值，也为后续深入开展转化探索提供了可靠的数据参照。研究目前仍在持续推进中。随着随访时间进一步延长和入组患者例数的增加，有望带来更坚实的数据积累，为推动中-晚期肝癌转化序贯外科治疗的发展、提升肝癌患者人群长期生存获益作出贡献。
参考文献：wDb帝国网站管理系统
1. Lu, S. et al. 946P Sintilimab plus lenvatinib as conversion therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, non-randomized, open-label, phase II, expansion cohort study. Annals of Oncology, Vol. 34, Supplement, S594–S595
2. Kudo M, Ikeda M, Motomura K, et al. A phase IB study of lenvatinib (Len) plus nivolumab (Niv) in patients (Pts) with Unresectable hepatocellular carcinoma (Uhcc): study 117. JCO
3. Finn RS, IkedaM, Zhu AX, et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2020;38:2960–2970
4. Zhang W, Tong S, Hu B, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase II trial. J Immunother Cancer. 2023;11(9):e007366. doi:10.1136/jitc-2023-007366
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卢实春教授wDb帝国网站管理系统
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主任委员
中华外科杂志、中华器官移植杂志、中华肝脏病杂志编委
